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第一章 绪论1

第一节 药物化学的定义和范围1

第二节 药物发展的简要回顾2

一、以天然产物为主的发现时期2

二、以合成药物为主的发展时期3

三、药物分子设计时期5

第三节 药物化学与其他学科的关系10

一、化学是构建和表征药物分子的主要手段10

二、生物学在多层面上改变并丰富了药物化学的内容10

三、药理学11

四、毒理学和药代动力学11

五、生物化学和微生物学12

六、计算机科学与信息科学12

第四节 本书的内容12

第二章 药物的化学结构与药代动力学15

第一节 引言15

第二节 药物的作用过程16

一、药剂相16

二、药代动力相17

三、药效相17

第三节 药代动力学及其参数18

第四节 药物的化学结构与吸收21

一、生物膜21

二、药物在消化道的吸收25

三、药物的化学结构对吸收的影响27

四、离体细胞模拟肠中吸收33

第五节 药物的化学结构与分布34

一、分子大小对分布的影响35

二、亲脂性对分布的影响35

三、电荷对分布的影响37

四、药物的化学结构与组织成分或蛋白结合的关系39

第六节 药物的化学结构与生物转化41

一、药物代谢的两个阶段41

二、氧化作用42

三、还原作用55

四、水解作用57

五、轭合作用58

六、影响药物代谢的因素64

第七节 药物的化学结构与消除过程68

一、药物经肾排除68

二、药物经胆汁排除70

第三章 药物作用的理化基础72

第一节 药物作用的分类72

一、Ferguson原理72

二、结构非特异性药物73

三、结构特异性药物74

第二节 药物－受体相互作用的理论75

一、占据学说75

二、亲和力和内在活性学说76

三、绞链学说77

四、速率学说78

五、诱导契合学说79

六、大分子微扰学说81

七、“双态”模型的占据－活化学说83

八、第二信使系统概念84

第三节 药物－受体相互作用能86

一、分子识别与相互作用86

二、药物－受体的键合类型87

三、立体作用95

四、药物与受体分子间共价键结合100

第四章 药物的化学结构与生物活性的关系105

第一节 定义和范围105

第二节 药效团106

第三节 药动团122

一、天然氨基酸122

二、磷酸基123

三、糖基125

四、胆酸126

五、其他126

第四节 毒性基团127

第五节 基团变化对活性的影响128

一、酸性和碱性基团129

二、酰基130

三、烷基131

四、卤素132

五、羟基133

六、巯基和二硫基134

七、醚基和硫醚基134

八、硝基135

第六节 药效构象135

一、乙酰胆碱的药效构象136

二、三环类抗精神病药物的拓扑学结构137

三、氯丙嗪的药效构象138

四、多巴胺与受体结合的优势构象139

五、阿片类化合物140

六、二氢吡啶钙拮抗剂的构象143

七、芳香族维生素甲的构象145

八、环氧合酶抑制剂的构象147

九、联苯类保肝作用的构象148

第五章 定量构效关系151

第一节 定量构效关系的定义和研究范围151

第二节 线性自由能相关分析法154

一、Hansch－藤田方程的导出154

二、Hansch－藤田分析法的操作步骤156

三、首批化合物的选定157

四、生物学参数的表示法160

第三节 物化参数的表示法162

一、电性参数162

二、疏水参数171

三、立体参数185

四、指示变量195

第四节 统计学处理196

一、线性回归分析法196

二、偏最小二乘法197

第五节 举例199

一、磺胺化合物的抗菌作用199

二、亚硝脲的抗白血病作用200

三、芳香三嗪化合物的抗癌作用201

四、磷酸酯的抑制胆碱酯酶作用202

五、氨基甲酸酯类在胃和肠中的吸收作用203

六、化合物穿透血脑屏障的能力204

七、苯酞类的抗惊作用204

八、喹诺酮的抗菌作用205

九、抗过敏药物吡喃烯胺的设计206

十、三嗪化合物的抗白血病作用209

十一、比较定量构效关系210

第六节 Free-Wilson模型212

一、经典Free-Wilson模型212

二、Fujita-Ban改良模型217

第七节 模式识别219

一、一般概念219

二、实施过程220

三、模式分类方法221

第八节 三维定量构效关系223

一、三维定量构效关系的一般特征224

二、三维定量构效关系方法229

第六章 酶抑制剂238

第一节 概论238

一、酶反应的特点238

二、抑制作用的靶点240

三、酶抑制剂的作用环节244

四、酶催化作用的机理247

五、抑制剂活性的表示方法250

第二节 酶抑制剂251

一、可逆性抑制剂251

二、不可逆抑制剂281

第三节 多底物类似物抑制剂302

一、原理302

二、天冬氨酸氨甲酰转移酶302

三、胸苷酸合成酶303

四、表皮细胞生长因子酪氨酸激酶304

五、法呢基蛋白转移酶305

第七章 肽模拟物308

第一节 引言308

一、活性肽类化合物308

二、肽类化合物的结构特征312

三、肽模拟物318

第二节 构象限制319

一、原理319

二、构象限制的设计策略和方法321

第三节 非肽结构的肽模拟物340

一、阿片类化合物341

二、人免疫缺陷病毒Ⅰ蛋白酶抑制剂342

三、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂344

四、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂346

五、促甲状腺激素释放激素构象限制类似物347

六、Endosulfines模拟物347

七、促胃动素类似物347

八、白三烯D4（LTD4）受体拮抗剂348

第八章 手性药物353

第一节 一般概念353

一、手性药物的结构特征353

二、手性药物作用的立体选择性355

第二节 手性药物的药代动力学358

一、手性药物的吸收358

二、手性药物的分布359

三、手性药物的代谢作用361

四、手性药物的排泄365

第三节 手性药物的药效学365

一、对映体有相同的药理活性366

二、对映体活性相似但强度不同366

三、只有一个对映体有药理活性367

四、对映体有不同或相反的药理活性368

第九章 药物分子设计371

第一节 引言371

第二节 先导化合物的产生372

一、天然生物活性物质——次级代谢产物372

二、组合化学379

三、组合生物合成389

四、组合生物催化391

五、以生物化学为基础发现先导化合物394

六、基于临床副作用发现先导化合物409

七、基于药物代谢发现先导化合物415

八、幸运发现先导化合物417

九、药物合成的中间体作为先导化合物420

第三节 先导化合物的优化422

一、先导物优化的一般方法422

二、超热力学优化方法445

第四节 药物的潜伏化——前药和生物前体465

一、前药468

二、生物前体491

第五节 软药500

一、软性类似物500

二、活化软性化合物501

三、活性代谢物原理502

四、内源性物质作为天然软药502

第六节 用作药物转释载体的单克隆抗体504

一、抗体作为载体504

二、单克隆抗体504

三、药物与单克隆抗体的偶联505

第七节 抗体导向酶催化前药509

一、原理509

二、设计原则510

三、举例511

四、基因导向酶催化前药治疗法514

第八节 基于单克隆抗体结构的药物分子设计515

一、抗原结合部位的一般结构516

二、抗体与抗原结合的特异性结构516

三、重组的抗体片断517

四、抗体肽和肽模拟物518

第九节 计算机辅助药物分子设计520

一、一般概念520

二、大分子靶点521

三、结构信息523

四、基于受体结构的分子设计525

五、基于受体结构的组合化学库的设计543

第十章 作用于离子通道的药物554

第一节 引言554

一、膜蛋白555

二、心搏的动力学556

第二节 钠离子通道557

一、钠离子通道阻断剂——局部麻醉药558

二、抗心律失常药560

第三节 钙离子通道560

一、钙通道拮抗剂561

二、钙通道激活剂564

第四节 钾离子通道564

一、钾通道拮抗剂565

二、钾通道开放剂567

第十一章 化学治疗药物570

第一节 化学治疗的分子基础570

第二节 生化反应的重要靶点571

一、第1类反应571

二、第2类反应571

三、第3类反应576

第三节 肿瘤化疗药物585

一、细胞毒类抗肿瘤药物作用的一般原理586

二、直接作用于DNA的抗肿瘤药物587

三、干扰DNA合成的抗肿瘤药物594

四、以有丝分裂为靶点的抗肿瘤药物595

五、以信号转导为靶点的抗肿瘤药物597

六、细胞凋亡600

七、血管生成抑制剂601

第四节 抗病毒药物602

一、抑制病毒复制的药物602

二、影响病毒核酸复制的药物603

三、影响核糖体作用的药物606

四、蛋白酶抑制剂606

五、神经氨酸酶抑制剂608

第十二章 生物技术在药物研究和生产中的应用611

第一节 引言611

第二节 基因工程的一般方法612

一、基本原理612

二、真核生物基因的克隆616

三、真核多肽在大肠杆菌的表达617

四、体内外的酶处理619

第三节 多肽在酵母和哺乳细胞的表达621

一、多肽在酵母的表达621

二、多肽在哺乳细胞的表达622

第四节 单克隆抗体626

一、单克隆抗体的制备627

二、单克隆抗体的临床应用627

三、人单克隆抗体628

第五节 蛋白质设计628

一、经氨基酸置换改变蛋白质的物理化学性质628

二、分子定位630

三、结语630

第六节 生物技术与新药创制632

一、药物新靶标的发现途径632

二、蛋白质组学与新药创制633

三、基因芯片技术636

四、药物基因组学637

五、由基因到先导物638

中文索引643

英文索引659