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绪论1

参考文献5

第1章 组合合成策略7

1.1 混合-裂分法7

1.1.1 树脂珠技术9

1.1.2 茶叶袋法10

1.2 平行合成法10

1.2.1 使用树脂珠的反应器械14

1.2.2 多中心合成法15

1.2.3 空间定位平行合成法15

1.3 混合试剂合成法16

参考文献16

第2章 组合合成方法——固相组合合成18

2.1 载体19

2.1.1 树脂珠19

2.1.2 多针22

2.1.3 圆片24

2.1.4 薄片25

2.2 结合分子28

2.2.1 酸不稳定结合分子31

2.2.2 碱不稳定结合分子34

2.2.3 安全制动结合分子37

2.2.4 氨基甲酸酯结合分子38

2.2.5 硅结合分子/无痕迹结合分子40

2.2.6 光不稳定结合分子41

2.2.8 多处可裂(多官能团)结合分子42

2.2.7 烯丙基官能团化结合分子42

2.3 多中心结构库模板43

2.3.1 方酸44

2.3.2 经Baylis-Hillmann反应得到的模板45

2.3.3 用5-(2-溴乙酰基)吡咯作为模板51

2.3.4 用烯酮作为模板54

2.4 反应类型59

2.4.1 亲电和亲核取代反应60

2.4.2 取代反应63

2.4.3 杂环合成63

2.4.4 环加成反应66

2.4.5 缩合反应67

2.4.9 烯烃形成69

2.4.11 还原反应69

2.4.10 氧化反应69

2.4.7 Grignard及相关反应69

2.4.8 麦克尔加成69

2.4.6 酰胺形成及相关反应69

参考文献70

第3章 组合合成方法——液相组合合成76

3.1 与固相组合合成相比较77

3.2 混合物的合成78

3.3 已用于液相组合化学的反应80

3.3.1 酰化反应80

3.3.2 胺的磺化80

3.3.8 钯催化的碳-碳键的形成81

3.3.9 氢化和还原81

3.3.7 经缩合反应形成碳-碳键81

3.3.10 多组分反应81

3.3.4 烷化和加成反应81

3.3.6 胺的芳基化81

3.3.5 还原胺化81

3.3.3 脲、硫脲和氨基甲酸酯的制备81

3.3.11 环化反应82

3.3.12 其他反应82

3.3.13 反应顺序83

3.4 纯化85

3.4.1 固相束缚试剂85

3.4.2 固相萃取86

3.4.3 液相萃取88

3.4.4 氟的合成89

3.4.5 在可溶性聚合物载体上的合成91

3.4.6 树枝状载体93

3.4.7 高聚物试剂的使用94

参考文献95

第4章 组合化学库的筛选97

4.1 混合物库97

4.1.1 在珠筛选法97

4.1.2 解缠绕法98

4.1.3 编码105

4.1.4 多处可裂的结合分子115

4.2 含单独化合物的库115

参考文献116

5.1.1 傅里叶-红外显微镜学118

5.1 红外光谱法(IR)118

第5章 组合化合物库的鉴定118

5.1.2 衰减全反射光谱127

5.1.3 其他的红外光谱方法129

5.2 核磁共振法130

5.2.1 在珠分析法130

5.2.2 高分辨质子魔角旋转核磁共振133

5.3 质谱138

5.3.1 组合化合物分析138

5.3.2 样品分析与纯化的高通量系统154

参考文献160

6.1.1 亚单体法165

6.1 类肽165

第6章 组合合成的低聚物165

6.1.2 单体合成法167

6.1.3 拟肽物167

6.1.4 彻底烷基化多肽168

6.1.5 β-类肽169

6.2 低聚氨基甲酸酯169

6.3 磺酰肽和插烯磺酰氨肽170

6.4 聚-N-酰胺172

6.5 寡脲174

6.5.1 线性寡脲174

6.5.2 低聚环脲和环硫脲174

6.6.1 聚-N-甲基吡咯和咪唑175

6.6 含杂环低聚物175

6.5.3 硫脲175

6.5.4 脲类肽175

6.6.2 含噻唑环和噁唑环的多肽176

6.6.3 寡聚四氢呋喃176

6.6.4 聚异噁唑啉177

6.6.5 寡聚噻吩177

6.6.6 含吡咯啉酮的低聚物177

6.7 其他合成低聚物178

6.7.1 逆-反假肽178

6.7.2 插烯多肽179

6.7.3 氮杂化物和氮杂多肽179

6.7.5 含α，α-四取代氨基酸的多肽180

6.7.4 β-多肽180

6.7.6 聚羟基化合物181

6.7.7 多肽核酸181

6.8 肽键在一个位置上的修饰182

6.8.1 硫代酰胺假肽182

6.8.2 酰胺键被还原的多肽182

6.8.3 含N-羟基酰胺键的多肽183

6.8.4 羟乙胺肽键电子等排体184

参考文献184

第7章 自动组合合成188

7.1 单个化合物的平行合成189

7.2 实验室制备效率189

7.3 实验室自动化设备190

7.3.1 分散型自动化系统191

7.3.3 中心自动的样品导向多组分系统192

7.3.2 中心控制和功能型多组分系统192

7.4 高通量纯化和分析193

7.5 自动纯化193

7.6 微反应系统简介194

参考文献195

第8章 组合生物合成196

8.1 克隆生物合成功能基因簇196

8.2 遗传工程及新药研究197

8.2.1 靶向基因失活197

8.2.2 单基因表达198

8.2.3 基因簇的表达202

8.2.5 酶亚基的重组装203

8.2.4 合成起始单位变异203

8.3 组合生物合成的应用212

8.3.1 寡糖类抗生素生物合成基因的运用212

8.3.2 其他来源基因的运用——地球上的新化合物212

8.3.3 对酶变换其底物特异性212

参考文献213

第9章 用作化学传感器的分子接受器215

9.1 超分子识别部位215

9.2 大环肽类217

9.3 组合接受器库218

9.4 环肽作为化学传感器的超分子识别部位219

参考文献222

10.1 高通量药物筛选224

第10章 高通量筛选与新药发现224

10.2 对高通量筛选的要求225

10.3 高通量药物筛选的组成226

10.3.1 化合物资源226

10.3.2 微反应系统227

10.3.3 筛选模型227

10.3.4 高灵敏度检测系统229

10.3.5 自动化操作系统230

10.3.6 数据采集传输处理系统231

10.4 高通量筛选的特点231

10.5 高通量药物筛选的过程232

10.6 高通量筛选系统简介233

10.7 虚拟筛选234

参考文献236

第11章 催化反应的高通量实验238

11.1 HTE技术用于催化反应238

11.2 库设计和试验策略240

11.3 合成方法242

11.4 测试方法243

11.5 多路径反应器244

参考文献246

第12章 计算机辅助化合物库设计247

12.1 化合物库设计理论248

12.2 相似性原则249

12.3.1 二维指纹250

12.3 分子描述250

12.3.2 三点药效团251

12.3.3 其他描述251

12.4 分子相似性方法252

12.4.1 亲和力指纹252

12.4.2 特征树253

12.4.3 碎片的自动化结构重合254

12.5 描述有效性研究254

12.5.1 2D和3D描述的对比254

12.5.2 随机设计和合理化设计的比较255

12.5.3 三点药效团和2D指纹比较256

12.5.4 局部相似——相似性半径256

12.6 化合物选择技巧257

12.7 设计组合化合物库258

参考文献262

第13章 组合化学进展264

13.1 丝氨酸及半胱氨酸蛋白酶抑制剂265

13.2 真菌Ⅰ型蛋白香叶基转移酶(GGTase-1)抑制剂267

13.3 KDR受体酪氨酸激酶抑制剂268

13.4 自动形成靶向化合物库设计270

13.5 优先GPCR配体272

13.6 VLA-4拮抗剂274

13.7 胺的合成277

13.8 多样性导向合成280

13.9 Katritsky苯并三唑固相合成法283

13.10 多组分缩合285

参考文献287